Fachwissen
Gonadenschädigungen nach onkologischer Behandlung
Fertilitätserhalt für Kinder und Jugendliche
Ein Beitrag von Prof. Dr. rer. net. Ralf Dittrich, Prof. Dr. med. Matthias W. Beckmann, PD Dr. med. Andreas Müller, Inge Hoffmann und Dr. med. Patricia Oppelt
aus korasion Nr. 2, Mai 2010
80 Prozent aller Kinder und Jugendlichen mit der Diagnose Krebs überleben dank moderner Therapieoptionen ihre Erkrankung. Eine der Nebenwirkungen der Behandlung, in Form der operativen Entfernung der Gonaden oder der gonadotoxischen Therapie, ist die Sterilität. Aufgrund der hohen Überlebensrate ist es heute durchaus legitim, sich über die Lebensqualität nach überstandener Erkrankung Gedanken zu machen. Ein wichtiger Punkt dabei ist der Erhalt der Fähigkeit, Kinder zeugen und bekommen zu können.
Modifikationen der Behandlung maligner Erkrankungen sowie Techniken der assistierten Reproduktionsmedizin können heute erfolgreich die Fertilität dieser jungen Patientinnen und Patienten, die aufgrund nichtmaligner Erkrankungen einen Verlust der Keimzellen erleiden könnten, erhalten oder wiederherstellen. Ziel dieses Beitrages ist es, grundlegende Informationen über fertilitätserhaltende Maßnahmen zu geben und darüber hinaus das Bewusstsein bei den medizinischen Vertrauenspersonen der betroff enen Patienten und Patientinnen zu schärfen, diese Maßnahmen anzubieten. Schwerpunktmäßig wird im Folgenden vorrangig auf den Fertilitätserhalt bei Mädchen eingegangen, ohne jedoch Möglichkeiten für Jungen gänzlich außer Acht zu lassen.
Wichtiges Patientenanliegen
Kinder sind nur in circa ein Prozent aller Krebserkrankungen die Betroff enen. Das entspricht in Deutschland rund 1 800 Fällen pro Jahr (RKI, 2010). Hinzu kommen etwa 700 Fälle bei Jugendlichen im Alter von 15 bis 19 Jahren. Die Überlebenswahrscheinlichkeit ist hoch. Betrachtet man alle zur Registerpopulation des Robert Koch- Institutes (RKI) gehörenden zwischen 1999 und 2008 diagnostizierten Patienten mit Follow-up, so ist insgesamt eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 83 Prozent nach fünf Jahren, von 81 Prozent nach zehn Jahren sowie von 79 Prozent nach 15 Jahren zu verzeichnen (RKI, 2010). Rechnet man diese Zahlen hoch, entspricht dies zirka 95 000 Überlebenden einer kindlichen Krebserkrankung alleine in Deutschland. Es gibt unterdessen Studien, die zeigen, dass die Möglichkeit, Kinder bekommen zu können, ein wichtiges Anliegen dieser Patienten und Patientinnen ist.
Gefahr der Unfruchtbarkeit nach onkologischer Behandlung
Sowohl die Radiotherapie als auch Chemotherapie verursachten Gonadenschädigungen bei Jungen und Mädchen, jedoch in einem unterschiedlichen Ausmaß. Bei Frauen ist das Risiko der durch Chemotherapie induzierten Amenorrhö abhängig vom Alter der Patientin, den spezifischen Chemotherapeutika und der verabreichten kumulativen Dosis. Chemotherapeutika und/oder Radiotherapie im Bereich der Ovarien schädigen die Granulosazellen und damit die Follikelbildung erheblich. Abhängig vom Alter der Patientinnen werden 40 bis 60 Prozent aller prämenopausalen Frauen eine Ovarialinsuffizienz (premature ovarian failure [POF]) erfahren. Besonders Anthrazykline oder alkylierende Substanzen, wie zum Beispiel das Cyclophosphamid, zerstören die ovarielle Reserve.
Gonadentoxizität durch Chemotherapie bei Männern
Auch bei Männern ist nach einer Chemotherapie eine Sterilität möglich, da auch hier die meisten Behandlungsoptionen eine gonadenschädigende Wirkung aufweisen. Die genauen Mechanismen der Schädigung der Spermatogene durch eine zytotoxische Behandlung sind bis heute noch unklar, aber es kommt nicht nur zu einer Schädigung der proliferierenden Keimzellen im Stadium der Spermatogonien, sondern auch zu einer Schädigung der Keimzellen selbst und somit auch bei Kindern. Alkylierende Substanzen, wie Cyclophosphamid, sind auch bei Männern mit einer hohen Gefahr der Keimzellschädigung verbunden und führen zu einer Keimzellentleerung im Germinalepithelium sowie zu einer schweren Oligo- oder sogar Azoospermie innerhalb von 90 bis 120 Tagen nach Verabreichung. Eine Azoospermie ist darüber hinaus kaum reversibel. Andere Chemotherapeutika wie Cisplatin, andere Platinverbindungen, Vicaalkaloide und Antimetabolite führen demgegenüber meist nur zu einer vorübergehenden Störung der Spermatogenese. Generell kommt es eher zu einem Verlust der Keimzellen als zu einem Verlust der hormonellen Aktivität.
Gonadentoxizität durch Strahlentherapie bei Frauen
Bereits eine Organdosis von 8 Gy am Ovar führt zu einer Sterilität der behandelten Frauen. Das Ausmaß der Schädigung ist dabei jedoch stark altersabhängig. Bei Kindern vertragen die Ovarien eine höhere Strahlendosis, bis es zu einem vollständigen Verlust der Gonadenfunktion kommt. Eine Ganzkörperbestrahlung vor einer Stammzelltransplantation führt bei 90 Prozent der Patientinnen zu einer Gonadenfunktionsstörung, besonders bei Mädchen in einem Alter von über zehn Jahren. Am Rande zu erwähnen ist hier auch, dass die Bestrahlung des Beckens den Uterus ebenfalls schädigen kann. Dies sollte für die Möglichkeit einer späteren Schwangerschaft bedacht werden, da bekannt ist, dass Kinder von Frauen mit bestrahltem Uterus zu früh und untergewichtig zur Welt kommen können.
Gonadentoxizität durch Strahlentherapie bei Männern
Die Spermienproduktion kommt bereits bei einer Gonadenbestrahlung mit 1,2 Gy zum Erliegen, die hormonelle Aktivität der Leydig’schen Zwischenzellen bleibt jedoch noch bei einer Bestrahlung von 20 Gy erhalten. Präpubertäre Jungen scheinen insgesamt empfindlicher gegenüber einer Bestrahlung zu reagieren als erwachsene Männer. In einer Studie, in welcher Kinder, die zwischen dem zweiten und 16. Lebensjahr die Diagnose einer Krebserkrankung erhalten hatten, nachverfolgt wurden, kam es bei einem Median von 11,6 Jahren nach Behandlung bei 30 Prozent der dann Erwachsenen zu einer Azoospermie.
| Tab 1: Ovartoxische Wirkung verschiedener Chemotherapeutika. Diese Aufstellung zeigt die unterschiedliche Gonadentoxizität verschiedener Chemotherapeutika. Für alkylierende Substanzen besteht das höchste Risiko einer Infertilität. Dies ist begründet durch die Tatsache, dass alkylierende Substanzen zellzyklusunabhängig eine zytotoxische Wirkung ausüben und daher auch die Primordialfollikel schädigen können. | |
Substanzen mit einem hohen Risiko für eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz: Substanzen mit mittlerem Risiko: | Substanzen mit unklarem Risiko: Substanzen mit niedrigem oder keinem Risiko: |
Strategien des Fertilitätserhaltes
Die erste Strategie für den Fertilitätserhalt bei jungen Männern ist die Reduktion der gonadenschädigenden Therapie, zum Beispiel durch die Wahl weniger gonadentoxischer Chemotherapeutika. Als sekundäre Maßnahme gibt es für postpubertäre Jungen die Möglichkeit der Spermienkryokonservierung. Nach entsprechender Aufklärung verstehen die Jungen durchaus die Bedeutung dieses Verfahrens für ihre spätere Zukunft. Auch wenn bei Jungen in diesem Alter die Spermienparameter eingeschränkt sind, besteht doch die Möglichkeit, mit Methoden der assistierten Reproduktionstechnologie einen späteren Kinderwunsch zu erfüllen. Schwieriger ist es für Jungen, die noch nicht in der Lage sind, reife Spermien zu bilden. Hier gibt es neue Ansätze, beispielsweise Hodengewebe zu konservieren, um dieses danach zu retransplantieren oder reife Spermien nach Xenotransplantation in der Maus zu gewinnen. Die letztgenannten Methoden stehen noch im Stadium der experimentellen Evaluierung, jetzt nicht eingefrorenes Hodengewebe von diesen Jungen kann jedoch nicht für Maßnahmen in der Zukunft verwendet werden. Es sollte daher frühzeitig an eine Kryokonservierung gedacht werden.
Strategien des Fertilitätserhalts bei Mädchen und weiblichen Jugendlichen
Die Optionen für den Fertilitätserhalt bei jungen Mädchen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Bei Tumoren des Ovars kann unilateral ovariektomiert werden (konservative Operationstechniken). Ebenfalls kann auf extensive operative Maßnahmen und extensive Bestrahlung bei Beteiligung der Geschlechtsorgane wenn möglich verzichtet werden (wie zum Beispiel bei einem Rhabdomyosarkom oder Keimzelltumoren). Bei Stage-I-Borderline- Tumoren des Ovars sind die Prognosen bezüglich der Überlebensrate durch die unilaterale Adnexektomie nicht verschlechtert.
| Tab 2: Methoden des Fertilitätserhaltes bei Frauen und präpubertären Mädchen |
Gängige Methoden:
Experimentelle Methoden:
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Bei Patientinnen mit Hodgkinoder Non-Hodgkin-Lymphomen, Zervixkarzinom, Kolonkarzinom oder anderen Karzinomen, die einer Strahlentherapie im Becken bedürfen, können die Ovarien vor einer Strahlentherapie aus dem strahlentherapeutischen Feld operativ herausverlagert werden (Transposition). Diese Methode ist nicht neu und wurde schon in den 1970er-Jahren durchgeführt. Die Ovarien werden laparoskopisch nach Durchtrennen der Ligamenta ovarii propria mobilisiert und dann meist mit resorbierbarem Faden lateral außerhalb des Bestrahlungsfeldes fixiert. Zur Lokalisationskontrolle während der Therapie kann eine Ovarialmarkierung mit röntgenologisch sichtbaren Metallclips vorgenommen werden.
Medikamentöser Ovarschutz durch GnRH-Analoga
Seit Längerem wird spekuliert, dass GnRH-Analoga während der Chemotherapie die Gonaden vor einer Schädigung schützen sollen. Es wird dabei angenommen, dass GnRH-Analoga durch die Ruhigstellung des Ovars die Primordialfollikel vor einer Zerstörung schützen. Wenngleich es einige Studien über erwachsene Frauen gibt, die vielversprechend sind, wurden noch keine Untersuchungen diesbezüglich bei Kindern durchgeführt. Bei präpubertären Mädchen sind die FSH-Werte sowieso niedrig, und eine zusätzliche Gabe von GnRH-Analoga sollte daher keinen weiteren protektiven Eff ekt besitzen. Bei Männern scheinen GnRH-Analoga zum Schutz der Testes ungeeignet.
Kryokonservierung von Eizellen und Pronukleuszellen
Die Gewinnung von mehreren reifen Eizellen bedarf der Stimulation mit Gonadotropinen. Die durch ultraschallgesteuerte transvaginale aus dem Ovar abpunktierten Eizellen (nach Stimulation circa zehn Stück) werden entweder direkt – als reife Eizellen – oder nach Befruchtung mit den Spermien des Partners eingefroren. Wenngleich diese Methode als fertilitätserhaltende Maßnahme bei Erwachsenen durchaus praktiziert wird, gibt es bisher keine Anwendung bei Kindern. Bei präpubertären Kindern schließt sich die Methode generell aus, da hier nur unreife Eizellen gewonnen werden können. Die durch die Stimulationsbehandlung bedingte Notwendigkeit der Verschiebung der Radio- und/oder Chemotherapie belastet die Patientinnen. Viele Patientinnen lehnen eine wochenlange Pause zwischen der Diagnosestellung der malignen Erkrankung und deren Behandlung aus Angst vor einer möglichen Prognoseverschlechterung ab.
Kryokonservierung von Ovarialgewebe
Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe bietet demgegenüber derzeit etliche Vorteile. Selbst in sehr kleinen Stücken von Ovarialgewebe befinden sich Hunderte Eizellen. Die Gewinnung von Ovarialgewebe erfolgt mithilfe einer Laparoskopie und ohne zeitliche Verzögerung. Eine Therapie muss nicht verschoben werden. In den entsprechenden Zentren, die eine Kryokonservierung vornehmen, kann bereits einen Tag nach Vorstellung der Patientin der Eingriff vorgenommen werden. Bei den bisher an der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen über 150 durchgeführten Ovarialgewebeprobenentnahmen kam es zu keiner einzigen postoperativen Komplikation. Die Methode ist auch durchführbar bei präpubertären Mädchen. Im Gegensatz zu unreifem Hodengewebe, welches sich nicht für eine direkte Retransplantation eignet, kann Ovarialgewebe von präpubertären Mädchen nach überstandener Krebsbehandlung in die Patientin zurücktransplantiert werden. Tierversuche zeigen, dass sich aus diesem Gewebe regelrechte reife Eizellen bilden können. Das gewonnene Ovarialgewebe wird sofort eingefroren, wobei das „langsame“ Einfrierverfahren am besten geeignet ist. Dieses Verfahren versucht, ein Äquilibrium zwischen intrazellulärem Wasser und dem nicht gefrorenen Wasser im Gefriermedium herzustellen und zu erhalten. Ziel aller Verfahren ist eine vollständige Dehydrierung der Zellen. Wenn kein freies Wasser in der Zelle mehr vorhanden ist, findet keine zellschädigende intrazelluläre Kristallisation statt, und die Zelle überlebt das Einfrieren. Über 80 Prozent der so eingefrorenen Eizellen im Ovarialgewebe überleben die Kryokonservierung.
Wie kommt man mit dem kryokonservierten Ovarialgewebe zu einer Schwangerschaft?
Hier gibt es prinzipiell drei Möglichkeiten. Die erste ist die Reifung in vitro mit anschließender IVF. Das gelingt beim Menschen noch nicht, da die Entwicklung vom Primordialfollikel im kryokonservierten Ovarialgewebe bis zur reifen Eizelle sich über ein halbes Jahr hinzieht. Eine weitere Methode ist die Xenotransplantation des Gewebes in SCID-Mäusen. Die Reifung von Eizellen bis zum Metaphase- II-Stadium in der SCID-Maus ist möglich. Ob diese Methode jedoch bei einer ethischen Überprüfung Akzeptanz findet, ist eher unwahrscheinlich. Die dritte Methode, die ovarielle Transplantation, stellt ein weiteres Mittel dar, die Fertilität wiederherzustellen. Weltweit gibt es bisher elf dokumentierte Geburten nach Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe.
In Deutschland wurden bisher vier Transplantationen an Patientinnen nach überstandener Krebsbehandlung durchgeführt, zwei davon an der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen. Abbildung 2 zeigt eine typische Transplantationsstelle in der Beckenwand. Bei der Patientin stellten sich normale Zyklen ein, und die Patientin ist nun in der Lage, Kinder zu bekommen. Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe stellt somit eine realistische Option des Fertilitätserhaltes für Patientinnen vor einer zytotoxischen Behandlung dar.
Fertilitätserhalt bei nichtmalignen Erkrankungen
Es gibt auch eine Reihe von Erkrankungen außerhalb des Bereichs maligner Neoplasien, die einer zytotoxischen Behandlung bedürfen und so ebenfalls behandlungsbedingt zu einem Verlust an Keimzellen führen können. Aber auch genetische Erkrankungen kommen für eine Fertilitätsprotektion infrage. Für jugendliche Mädchen mit Turner-Syndrom kann beispielsweise unter gewissen Umständen Ovarialgewebe eingefroren werden. In einer Studie aus dem Karolinska-Institut in Stockholm konnten in einem Kryokonservierungsprogramm für Turner- Patientinnen in 26 Prozent Follikel gefunden werden. Von den Mädchen mit Mosaik konnten in 86 Prozent der Proben Follikel gefunden werden. Auch wenn Schwangerschaftskomplikationen berücksichtigt werden müssen, stellt die Kryokonservierung bei Turner- Patientinnen vom Mosaiktypus durchaus eine Option des Fertilitätserhalts dar.
Empfehlungen zur Durchführung fertilitätserhaltender Maßnahmen
Bis jetzt gibt es keine Leitlinien für fertilitätserhaltende Maßnahmen. Die DGGG strebt eine S3-Leitlinie für den Fertilitätserhalt bei Frauen an. Das deutsche Netzwerk FERTIProtekt (www.fertiprotekt.de) hat Empfehlungen von einer Expertengruppe aus FERTIProtekt-Mitgliedern auf ihrer Homepage veröff entlicht, die jedoch nicht Kinder und Jugendliche betreffen. Unabhängig von Leitlinien sollten fertilitätserhaltende Maßnahmen bei einer kumulativen Verabreichung von 7,5 g/m² Cyclophosphamid, 1– 3 Gy abdomineller/pelviner Bestrahlung bei Männern oder 6 –10 Gy bei Frauen oder 24 Gy spinaler Bestrahlung durchgeführt werden.
| Fazit für die Praxis: |
Fertilitätserhalt sollte auch bei Jungen und Mädchen, die vor einem möglichen Verlust der Fortpfl anzungsfähigkeit stehen, durchgeführt werden. Dies trifft besonders für Erkrankungen zu, die mit alkylierenden Substanzen oder Strahlentherapie behandelt werden. Neben den Strategien, die Fertilität während der Behandlung zu schützen, ist die Kryokonservierung von Keimzellen die beste Option. Bei älteren Jungen können Spermien kryokonserviert werden, bei präpubertären Jungen nur Hodengewebe. Bei Mädchen ist die Kryokonservierung von Ovarialgewebe indiziert. Die Methoden sollten nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Hilfestellung bei der Beratung bieten in Deutschland Zentren, die im Netzwerk FERTIProtekt zusammengeschlossen sind. |
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. rer. nat. R. Dittrich
Professur für exp. Reproduktionsmedizin
Universitätsklinikum Erlangen
Universität Erlangen-Nürnberg
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Fax 09131/8533552
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