Pubertas tarda infolge Morbus Crohn:

Die Induktion der Pubertät ist auch durch transdermale Estradiolsubstitution möglich

Dagmar Tillmann

aus korasion Nr. 2, Mai 2008

Anhand eines Fallbeispiels soll gezeigt werden, dass auch eine transdermale Estradiolsubstitution als Alternative zur allgemein üblichen oralen Hormonsubstitution bei Pubertas tarda gut geeignet ist, die Pubertät in Gang zu setzen.

Anamnese

Jule, geboren in 6/1988, erkrankte im 11. Lebensjahr an Morbus Crohn. Als Folge der enteralen Resorptionsstörung entwickelte sie u.a. ein nephrotisches Syndrom und eine Anämie. Sie leidet ausserdem an einem allergischen Asthma.

Es handelt sich beim Morbus Crohn bekanntermaßen um eine chronisch entzündliche Darm erkrankung, an der schätzungsweise in Deutschland mehr als 200.000 Menschen leiden. Etwa ein Drittel der Patienten erkrankt vor dem 18. Lebensjahr.

Damit dürften in Deutschland rund 60.000 Kinder und Jugendliche mit einem Morbus Crohn leben. Zur Therapie sind u.a. Kortisonpräparate indiziert. Die Kinderärzte plädieren jedoch zunehmend dafür, wegen der geringeren Nebenwirkungen bei einem schweren akuten Krankheitsschub auch mit einem Immunsuppressivum wie Azathioprin zu behandeln. Diese Substanz entfaltet seine volle Wirksamkeit allerdings erst nach zehn bis zwölf Wochen, so dass zumindest anfangs ein Kortikoid unverzichtbar ist. Nach Abklingen der akuten Symptomatik kann dann langsam ausschleichend behandelt und das Kortikoid schließlich abgesetzt werden, wohingegen das Immunsuppressivum für längere Zeit zur Erhaltungstherapie weiter eingenommen wird. Dieses Vorgehen empfiehlt sich insbesondere bei Kindern und Jugendlichen, die von den Nebenwirkungen des Kortisons bei langfristiger Einnahme infolge der Wachstumshemmung besonders stark betroffen sind.

Jule wurde und wird ebenfalls mit Kortison und Azathioprin therapiert und erhält außerdem aufgrund der massiven Resorptionsstörung über einen liegenden Port: u.a. Mutaflor® Pantoprazol, Vit. B12, Vit. E, Vit. D, Zink, Eisen und Kalzium. In diesem schweren Fall wurde zudem Infliximab (Remicade®) eingesetzt. Dieser monoklonale Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor (TNF?) hat sich in klinischen Studien als gut wirksam bei chronischaktivem Morbus Crohn erwiesen. Allerdings ist der Antikörper mit der Gefahr auch schwerer Nebenwirkungen behaftet und wird deshalb nur in anders nicht beherrschbaren Fallen als Reservemedikament eingesetzt. Zu den Nebenwirkungen zahlen Unverträglichkeits- bzw. allergische Reaktionen, die im Allgemeinen jedoch von milder Natur und gut behandelbar sind. Selten kommt es zu neurologischen Nebenwirkungen. Da die Immunabwehr effektiv unterdrückt wird, kann es auch unter Infliximab zu einer erhöhten Infektanfälligkeit kommen. Vor Anwendung von Infliximab sollte daher bei den Patienten eine Tuberkulose ausgeschlossen werden. Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ferner ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen Malignomen nicht ausgeschlossen werden.

Im Alter von 14 Jahren wurde bei Jule wegen einer Stenose die erste Darmteilresektion durchgeführt. Im selben Jahr berichtete sie über eine beginnende Thelarche. Ende desselben Jahres erlitt sie 15-jährig eine Kortisonbedingte laterale Fraktur des Femurcondylus.

Ausserdem wurde Jule wegen primärer Amenorrhoe und stehengebliebener Entwicklung – jetzt fast 16-jährig – in der örtlichen Universitäts-Frauenklinik vorgestellt. Im Labor zeigten sich normale Gonadotropin- Werte, ein Estradiolspiegel von 78pmol/l, bei der Untersuchung ein Tanner-Stadium P3, B2, A0.

Ursache der Entwicklungsverzögerung ist das Untergewicht infolge der M. Crohn-bedingten Resorptionsstörung. Bei einer normalen Entwicklung steigt aufgrund der Gewichtszunahme im Alter zwischen 7 und 10 Jahren der Leptinspiegel an. Leptin stimuliert das Neuropeptid y, welches den zentralen neuroendokrinen Pulsgenerator im Nucleus arcuatus des Hypothalamus stimuliert: GnRH steigt in Menge und Frequenz an und wird über die Portalvene zur Hypophyse ausgeschwemmt, welche FSH/LH ausschüttet. LH stimuliert dann die Androgensynthese in der Theka interna der Ovarien, d.h. die Synthese von Testosteron und Androstendion. In den Granulosazellen der Ovarien wird dann durch Vermittelung der FSH-abhängigen Aromatase Estradiol gebildet, durch das schließlich das Auftreten von Thelarche und Menarche bewirkt wird.

Die Tanner-Stadien korrelieren normalerweise mit der Plasmakonzentration von FSH/LH/E2. Sofern aber bis zum Alter von 13,5 Jahren keine Pubarche eingetreten ist bzw. bis zum Alter von 15 Jahren eine primäre Amenorrhoe besteht, ist nach Abklärung eine adäquate Therapie indiziert.

Jule wurde mit Cyclo-Progynova®N® (Estradiolvalerat 2mg + Levonorges - trel 0,15mg) behandelt. Nach fünf Monaten erfolgte wegen Blähungen eine Umstellung auf Procyclo® (Estradiolvalerat 2mg + Medroxyprogesteronazetat 10mg).

Anderthalb Jahre später wurde sie – jetzt fast 18-jährig – wegen mangelnden Brustwachstums und Oligomenorrhoe in der Praxis vorstellig, vor allem unzufrieden mit ihrem Blutungsmuster und dem Aussehen ihrer Brüste: Sie hatte ihren BH mit Watte ausgestopft. Substituiert wurde sie immer noch oral, und zwar mit Procyclo®.

Befund

17,11 Jahre altes, infantiles untergewichtiges Mädchen: 152cm/33,7kg, BMI 14,5. Tanner-Stadium bei P3, B2, A0 stehen geblieben. Spekulum-Untersuchung: nicht gut möglich, Hymen kaum östrogenisiert. Abdominaler Ultraschallbefund: kleiner Uterus, 4,7ml; Ovarien nicht sichtbar. Knochenalter nach W.W. Greulich und S.I. Pyle 13 6/12. Estradiolspiegel: nur 14pg/ml. Diagnose: Hypogonadotroper Hypogonadismus. Auf Funktionsteste wurde verzichtet, da Jule in der örtlichen UFK schon untersucht worden war.

Therapie

Umstellung auf Estalis® sequi (ist inzwischen aus dem Handel genommen und durch Sequidot® ersetzt worden). Das heißt: Jule wurde transdermal mit 17s-Estradiol 50µg + Norethisteronazetat 250µg behandelt, und zwar für 2 Wochen mit dem Östrogen und dann für 2 Wochen mit der Kombination aus Östrogen und Gestagen. Eine Pause wurde nicht vorgesehen. In den zwei Wochen der kombinierten Substitution sollte es zur Abbruchblutung kommen.

Vorübergehend wurden zudem Hilfsmittel angeboten: Brustprothesen und ein Spezial-BH. Nach anfänglichen Nebenwirkungen wie launischer Verstimmtheit, Bauchschmerzen und Rückenschmerzen fühlte sich Jule besser (nach 2-3 Monaten). Nach 4 Monaten blutete sie regelmäßig, und es zeigte sich ein weiteres, anfangs schmerzhaftes Brustwachstum.

Die Patientin stellte in der Folge die Pflastertherapie eigenmächtig auf eine Östrogensubstitution für 3 Wochen und eine kombinierte Substitution für eine Woche (E2/NETA) und ließ eine einwöchige Pause folgen, in der sie – auch ultrasonografisch nachgewiesen – gut abblutete. Nach etwas über einem Jahr zeigte sich ein gutes Brustwachstum (Tanner-Stadium B 3). Sie probierte Tampons, hatte regelmäßige Menstruationen und war zufriedener mit ihrem Körperbild.

Jule machte Abitur. Dann entwickelte sich jedoch eine Colon-tranversum- Stenose. Es kam zur Darmperforation sowie einer Ileum-Transversum-Fistel, so dass eine Ileozoekalresektion durchgeführt werden musste. Danach konnte sie aber den Port entfernen lassen und sich komplett oral ernähren. Jule nahm nunmehr an Körpergewicht zu: 2 Jahre nach Beginn der Substitution betrug der BMI 17,9. Es zeigte sich ein gut östrogenisiertes Hymen, der Uterus war 67,4 x 27,9mm groß, das Endometrium 7mm dick. Eine Spekulum-Untersuchung war problemlos möglich. Wiederum 6 Monate später ließ sie sich auf eine „Pille“ (Monostep®) umstellen. Wegen des M. Crohn erhält sie jetzt oral statt Infliximab Adalimumab (Humera®).

Ursachen

Die Ursachen bei einem hypogonadotropen Hypogonadismus, bei dem die Gonadotropine fehlen und der zu einer zentral bedingten Pubertas tarda führt, sind:

• Verschiedene Endokrinopathien bzw. chronische Erkrankungen:
  – Hypothyreose,
  – Late-onset-Formen der kongenitalen NNR-Hypoplasie,
  – Cushing-Syndrom,
  – Morbus Addison;
• Untergewicht:
  – Leistungssportbedingtes Untergewicht,
  – Psychogene Essstörungen,
  – Anorexia nervosa, Bulimie;
• ZNS-Tumoren und -Erkrankungen:
  – Kraniophyringeom, Germinom, Astrozytom u.a.,
  – Mittelliniendefekte und andere Anomalien,
  – Infektionen, Radiatio, Chemotherapie, Trauma;
• Verschiedene Syndrome:
  – Prader-Willi-Syndrom, Laurence-Moon-Syndrom, Bardet-Biedl-Syndrom,
  Kallmann-Syndrom;
• Hormonstörungen:
  – Reiner Gonadotropin-Mangel,
  – Isolierter LH/FSH-Mangel,
  – Leptin- und Leptinrezeptor-Defekte,
  – LHRH-Rezeptormutation,
  – GPR54-Genmutation („Pubertätsgen“),
  – Prohormone-Convertase-1-Mangel;
• Chronisch-konsumierende Erkrankungen nicht-endokriner Genese:
  – Systemische Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, des Nieren-, Lungen-
  und Magen-Darmsystems;
• Medikamenten- und Drogenabusus;
• Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV):
  Die Normvariante „KEV“, bei der es ohne Grund und oft familiär gehäuft zu einer späten, aber normalen Pubertätsentwicklung kommt, ist am häufigsten, oft mit einer leicht veminderten Zielgröße einhergehend.

Abklärung

Wenn man die Basalwerte für LH, FSH, Estradiol, Testos teron, TSH, freies Thyroxin und Prolaktin bestimmt, lässt sich in aller Regel bereits ein hypergonadotroper Hypogandismus erkennen.

Die Differenzierung zwischen einer KEV und einem reinen Gonadotropin-Mangel infolge von Rezeptor-Defekten lässt sich am besten durch einen LHRH-Agonisten-Stimulationstest (Buserelin-Test) durchführen: Durch die anhaltende Hypophysen- Stimulation wird die LH-Sekretion maximal prolongiert, wodurch die Ovarien stimuliert werden und es bei einer KEV zum Estradiolanstieg kommt, wohingegen anderenfalls der Anstieg unterbleibt. Ferner bestimmt man das Knochenalter nach Greulich und Pyle, was in der Regel retardiert ist.

Per MRT sind ZNS-Läsionen abzuklären. Therapiert wird nach Abklärung im Hinblick auf die Grunderkrankung, und die Pubertät setzt man mit einer Hormonersatztherapie in Gang.

Hormonsubstitution

Die Substitution von Östrogen bzw. Östrogen/Gestagen wird durchgeführt, wenn die Thelarche/Pubarche bis zum Alter von 13,5 bzw. die Menarche bis zum Alter von 16 Jahren ausgeblieben sind oder eine begonnene Pubertätsentwicklung über länger als 1,5 Jahre stehen geblieben ist.

Die Hormonsubstitution erfolgt off label, d.h. die Medikamente haben keine Zulassung für die Anwendung bei Jugendlichen (hier einer HRT zur Substitution bei einer 16-jährigen).

Die Off-label-Anwendung eines Medikaments ist bei schwerwiegenden und lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität deutlich beeinträchtigenden Erkrankungen erlaubt, bei denen keine andere Therapie verfügbar ist und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht auf Erfolg besteht. Erforderlich ist allerdings die umfassende Aufklärung und das Einverständnis der Patientinnen, ggf. deren Eltern. Auch ist eine detaillierte Dokumentation der o.g. Vorrausetzungen zur Therapie notwendig (Quelle: SGA Z B1KR 37/00R).

Die Substitution wird in den USA bevorzugt mit konjugierten equinen Östrogenen (CEE) und nur in 7,5% transdermal mit Estradiol durchgeführt, in Europa vorzugsweise mit peroralem Estradiol und nur in 10% transdermal mit Estradiol.

Im Regelfall startet man mit der Substitution ab dem 12. Lebensjahr und verabreicht fast 2 Jahre ausschließlich Östrogene, da dann Brüste und Uterus laut Studienlage besser wachsen. Die Dosierung beträgt 1/8 bis 1/10 der Erwachsenendosis. Bei Durchbruchblutungen gibt man schon früher ein Gestagen dazu und steigert Estradiol weiter.

Alternativpräparate

Da Progynova®-Tropfen (20 Tropfen = 2mg Estradiolvalerat) nicht mehr im Handel sind, müssen die Tropfen von den Apotheken gesondert hergestellt werden.

Transdermale Östrogensubstitution

Die Applikation von Estradiol ist steigerbar von 6,25µg über 14-25-37- 50-75-100 bis auf 200µg/Tag. Die Matrixpflaster (z.B. Sequidot®, Estramon®, Estradot®) tragen den Wirkstoff in einer Kunstoffolie, die direkt auf der Haut aufliegt und zerschneidbar ist. Bei Membranpflastern (z.B. Estragest®) ist dies nicht der Fall. Die transdermale Substitution mit Estradiol ist bei Kindern und Jugendlichen aus den gleichen Gründen wie bei Erwachsenen empfehlenswert, d.h. bei Patientinnen mit Lebererkrankungen, Resorptionsstörungen, Schilddrüsenerkrankungen, Hypertriglyzeridamie und Diabetes mellitus, weil die Leber umgegangen wird (kein First-pass-Effekt) und günstigere Werte hinsichtlich der Fette und Funktionsproteine resultieren.

Auch transdermales Gel kommt in einer Dosis von 0,10 bis 1,5mg Maximum/ d zur Substitution in Frage. Die Dosierung gestaltet sich jedoch etwas schwierig: Bei Gynokadin®Dosiergel entspricht 1 Hub = 0,75mg Estradiol, d.h. mit jeweils 1 Hub würde zu Beginn der Behandlung zu hoch dosiert. Am ehesten eignet sich noch z.B. Sisare ®Gel mono (½ Beutel = 0,25mg Estradiol).

In allen Studien mit transdermalem Estradiol wurde ein besseres Brustwachstum beobachtet als bei der oralen Substitution.

Die Probleme, die sich bei transdermaler Substitution ergeben, liegen in der Praktikabilität und in den wenigen Nachweisen der Wirksamkeit: Die vorliegenden Studien sind z.T. veraltet, umfassen nur kleine Fallzahlen und beziehen sich vor allem auf Mädchen mit Turner-Syndrom. Über die Substitution mit Gestagenen bei Jugendlichen gibt es gar keine Studien. Hinzu kommt zudem: Das Zerschneiden der Pflaster ist wenig präzise und das Teilen der Gel-Beutel noch ungenauer. Dementsprechend sind die Angaben zur Akzeptanz unterschiedlich.

Nach einem Vortrag im Rahmen des Intensivkurses II „Praxis der Kinder-und Jugendgynäkologie“, 10. -12. April 2008 in Finsterbergen/Thüringen, der mit dem Praxispreis
2008 der AG Kinder- und Jugendgynäkologie e.V. ausgezeichnet wurde.

Studien zur transdermalen Substitutionstherapie bei Mädchen:

• Bondy C et al. Care of girls and women with Turner syndrome:a guide line of the Turner syndrome Study group. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 10-25;
• Jospe N, Orlowski CC, Furlanetto RW (Dept. of Pediatrics, Univ. of Rochester, NY/USA). Comparison of transdermal and oral estrogen therapy in girls with Turner’s syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 1995; 8(2): 111-116;
• De Muinck Keizer-Schrama S (Sophia Childrens Hospital/Endokrinologie, Rotterdam, Holland). Introduction and management of Puberty (Girls) Horm Res 2007; 68 (Suppl 5): 80-83;
• Illig R, DeCampo C et al. A physiological mode of Puberty induction in hypogonadal girls by low dose transdermal 17-beta-oestradiol. Eur J Pediatr 1990; 150: 86- 91;
• Ankarberg-Lindgren C et al. Nocturnal application of transdermal estradiol patches produces
  levels of estradiol that mimic those seen at the onset of spontaneous puberty in girls. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3039- 3044;
• Piippo S, Lenko H et al (Finnland): Use of percutaneous estrogen gel for induction of puberty
  in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: 3241-3247;
• Gawlik A and Malecka-Tendera E (Dept. of Pediatric Endocrinology, University of Silesia,Katowitz, Polen). Hormonal therapy in a Patient with delayed diagnosis of Turner’s syndrome. Nature Clinical Practice 2008; 4 (No. 3).

Verfasserin:

Dagmar Tillmann
Fachärztin für Frauenheilkunde
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