Europäische Gesetzgebung:

Regulatorische Ansätze zur Überwindung der Off-Label-Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern

Wolfgang Rascher

aus korasion Nr. 2, Juni 2007

Kinder und Jugendliche erhalten oft Medikamente, die im Hinblick auf diese Patientengruppe nicht ausreichend geprüft und nicht behördlich zugelassen sind. Die damit verbundenen ethischen, wirtschaftlichen, methodischen und regulatorischen Probleme scheinen nahezu unlösbar. Ziel dieser Abhandlung ist es deshalb:

• Das Problem und das Ausmaß der Off-Label-Anwendung von Medikamenten bei Kindern darzulegen und
• Lösungsmöglichkeiten aufzuzeigen, die sich aus der neuen Europäischen Gesetzgebung für Kinderarzneimittel ergeben.

Es ist zu erwarten, dass sich die Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit geprüften Medikamenten verbessern wird und damit auch die Sicherheit der Arzneimittelanwendung bei dieser sensiblen Patientengruppe.
Häufigkeit der Off-Label-Anwendung von Medikamenten bei Kindern

Die Schädigung ungeborener Kinder infolge Einnahme von Thalidomid (Contergan®) durch deren Mütter während der Schwangerschaft Anfang der 60iger Jahre änderte entscheidend den Verkehr mit Medikamenten. Bis dahin wurden neue Medikamente in Deutschland nur registriert. Ein neues Arzneimittelgesetz („Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelrechts“, AMG, vom 24.08.1976) führte die Arzneimittelprüfung verpflichtend ein, d.h. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten werden seitdem vor deren Zulassung am Menschen erhoben.

Leider profitieren Kinder und Jugendliche von dem neuen Gesetz bislang nur unzureichend, da viele Medikamente an Kindern und Jugendlichen noch nicht geprüft wurden. Die fehlende Prüfung von Arzneimitteln an Kindern und Jugendlichen muss nicht unbedingt einen Mangel an Information über die Sicherheit bedeuten, aber ohne pharmakokinetische Daten für die verschiedenen Altersgruppen, ohne Dosisfindungsstudien und ohne altersangepasste Darreichungsformen besteht die Gefahr einer fehlerhaften Anwendung und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW): Bei einer Überdosierung kann die Rate an UAW ansteigen, bei Unterdosierung bleibt die erwartete Wirkung aus, aber es können UAW auftreten. Ein Mangel an altersangepassten Darreichungsformen ist oft eine bedeutsame Ursache für Arzneimittelschäden infolge Medikationsfehlern.

Die beschriebene Problematik der Arzneimittelsicherheit bei Kindern und Jugendlichen kann langfristig nur durch kontrollierte klinische Studien mit Dosisfindung und Entwicklung kindgerechter Darreichungsformen überwunden werden. Seit fast 10 Jahren wird das Problem der unzureichenden Untersuchung und Sicherheit von Medikamenten für Kinder und Jugendliche vermehrt diskutiert.

In den USA wurden durch Anreize an die pharmazeutische Industrie (Patentschutzverlängerung) höhere Raten an geprüften Arzneimitteln für Kinder erreicht; geprüft wurden aber vornehmlich nur Medikamente mit hohem Umsatz.

Eine Analyse hinsichtlich des Einsatzes von Arzneimitteln außerhalb ihrer Zulassung, erhoben bei stationär behandelten Patienten in fünf europäischen Ländern einschließlich Deutschland, ergab, dass im Durchschnitt 67% aller Patienten mit mindestens einem nicht hinreichend geprüften Medikament behandelt werden und bei etwa 46% aller Therapien im stationären Bereich Medikamente ohne Zulassung eingesetzt werden (Conroy et al., 2000). Eigene Daten von einer pädiatrischen Isolierstation der Kinder- und Jugendklinik am Universitätsklinikum Erlangen haben gezeigt, dass die Hälfte aller Kinder und Jugendlichen (51,7%) mit mindestens einem nicht zugelassenen Medikament behandelt wurden und ein Drittel aller Verschreibungen (27,7%) außerhalb der Zulassung erfolgte (Neubert et al., 2004). In einigen Spezialdisziplinen wie z.B. der Neonatologie liegt der Einsatz nicht geprüfter Medikamente mit teilweise über 90% sogar deutlich höher (Conroy et al., 1999; O’Donnell et al., 2002; Pandolfini und Bonati, 2005).

Im ambulanten Bereich werden Medikamente ohne Zulassung für Kinder seltener eingesetzt als bei der stationären Behandlung. Nach einer Studie, die auf den Verschreibungszahlen der AOK Baden-Württemberg im 1. Quartal 1999 basiert, liegt die Rate von nicht zugelassenen Medikamenten in Deutschland im Mittel bei 13,2% (Bücheler et al., 2002). Internationale Studien liefern Zahlen zwischen 11% und 37%, bezogen auf alle ambulanten Verordnungen (Pandolfini und Bonati, 2005).

Off-Label-Gebrauch und Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Ob bei der Anwendung von nicht zugelassenen Medikamenten UAW häufiger auftreten, ist bislang nur in wenigen Studien systematisch untersucht worden. In der ersten Studie fanden Turner und Mitarbeiter (1999) fast doppelt so häufig UAW,wenn die Medikamente nicht ordnungsgemäß geprüft und zugelassen waren (3,9 vs 6,0%): In diese Studie waren 1046 stationäre Patienten auf verschiedenen pädiatrischen Stationen eingeschlossen.

Bei 4455 Verordnungen wurden in 35% (n = 1574) Medikamente ohne Zulassung (Unlicensed oder Off-Label-Anwendung) eingesetzt. Fast die Hälfte der Patienten (48%) erhielt ein oder mehrere nicht zugelassene Medikamente. UAW wurden bei 112 der 2881 Verschreibungen zugelassener Medikamente (3,9%) und bei 95 der 1574 Verordnungen nicht zugelassener Medikamente (6,0%) beobachtet.

In eigenen Untersuchungen fanden wir einen signifikanten Unterschied in der UAW-Inzidenz zwischen Patienten, die nur zugelassene Medikamente erhielten (UAW-Inzidenz: 7,8%), und Patienten, die mit mindestens einem nicht zugelassenen Medikament behandelt wurden (UAW-Inzidenz: 28,3%) (Neubert et al., 2004). Gesicherte UAW wurden doppelt so häufig durch nicht zugelassene Medikamente ausgelöst (12,9% vs. 21,4%).

Horen und Mitarbeiter (2002) haben in einer prospektiven Untersuchung an 1419 Kindern in 39 französischen Arztpraxen ebenfalls einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von UAW und dem Einsatz von nicht zugelassenen Medikamenten gesehen: Das relative Risiko für UAW bei der Anwendung nicht zugelassener Medikamente lag bei 3,44 (95%-CI: 1,26-9,38), d.h. dreimal höher als bei der Anwendung zugelassener Medikamente (Horen et al., 2002). Die Studie zeigte weiterhin, dass insbesondere die Anwendung eines Arzneimittels unter einer Kontraindikation bzw. unter einer nicht zugelassenen und somit klinisch nicht geprüften Indikation einen besonderen Risikofaktor hinsichtlich UAW darstellt.

Ufer und Mitarbeiter (2002) analysierten alle spontan gemeldeten UAW im Jahre 2002 in Schweden. Es zeigte sich, dass Off-Label-Verschreibungen häufiger mit schweren als mit nichtschweren UAW in Verbindung stehen: Insgesamt gingen für das Jahr 2002 135 UAW Meldungen bei der schwedischen Behörde ein. 51% der durch nicht zugelassene Medikamente ausgelösten UAW wurden von den Therapeuten als schwer eingestuft.

Anstrengungen in Europa, die Off-Label-Anwendung von Medikamenten bei Kindern zu vermindern

Seit dem Jahr 2000 wird in Europa – ähnlich wie in den USA – an neuen gesetzlichen Regelungen gearbeitet, die die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln für Kinder stärker fördern und gleichzeitig sicherstellen sollen, dass die pädiatrische Forschung den notwendigen Qualitätsstandards entspricht. Zudem sollen Kinder und Jugendliche von unnötigen klinischen Prüfungen fern gehalten werden. Ausgangspunkt war zum einen die generelle Neuregelung klinischer Studien in der EU-Directive 2001/20/EC.

Eine beschlossene Directive stellt in Europa eine rechtsverbindliche Richtlinie dar, die in den EU-Mitgliedsstaaten innerhalb von zwei Jahren in Landesrecht umgesetzt werden muss. Dies geschah in Deutschland mit der 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG), die am 6.08.2004 in Kraft getreten ist, und mit der GCP-Verordnung, die nähere Ausführungsbestimmungen für die Klinische Prüfung enthält.

Für die Pädiatrie ergeben sich folgende Vorteile aus den bisher abgeschlossenen Gesetzgebungsverfahren, d.h. im Wesentlichen aus der 12. AMG-Novelle (Rascher et al., 2006):

• Kinder können in Studien aufgenommen werden, wenn die Gruppe der Kinder mit gleicher Krankheit davon profitiert, möglicherweise der individuelle Patient aber nicht (Gruppennutzen);
• Neben der schriftlichen Einwilligung der Eltern (Consent) wird die schriftliche Zustimmung/Billigung der Minderjährigen (Assent) berücksichtigt;
• In den Ethik-Kommissionen ist die Mitarbeit von Kinder- und Jugendärzten (pädiatrischer Sachverstand) zwingend gefordert. Dabei wird der Erkenntnisgewinn auf der Basis der Studie gegenüber der Belastung durch die Studie berücksichtigt. Oberstes Gebot ist die „minimale Belastung“;
• Die für den Leiter der klinischen Prüfung zuständige Ethik-Kommission beurteilt die wissenschaftlichen und formalen Anforderungen an die Studie, die lokale Ethik-Kommission bewertet die pädiatrische Expertise und die Studienerfahrung des örtlichen Prüfers;
• Investigator-iniziierte Studien (IIT) müssen der hohen Qualität der Zulassungsstudien genügen und sind damit aufwändiger, aber auch qualitativ besser.

Nicht unerwähnt bleiben dürfen mögliche Nachteile, die sich aus der 12. AMG-Novelle ergeben:

• Der Gruppennutzen gilt nicht im Hinblick auf diagnostische Verfahren oder Prophylaxemaßnahmen, z.B. Impfungen;
• Die Investigator- oder Wissenschaft-iniziierten Studien werden schwieriger, weil sie den gleichen administrativen Aufwand wie Zulassungsstudien erfordern;
• Therapieoptimierungsstudien zum Vergleich zweier Behandlungsverfahren erfordern den gleichen administrativen Aufwand wie Zulassungsstudien;
• Eine umfassende Anwendungssicherheit der Arzneimittel (Pharmakovigilanz) ist nicht eingeschlossen.

Alle klinischen Studien mit Arzneimitteln müssen nunmehr von den zuständigen Bundesoberbehörden, d.h. vom Bundesamt für Arzneimittel und Medizinalprodukte (BfArM) oder vom Paul-Ehrlich-Insitut (PEI), entsprechend der im AMG festgelegten Zuständigkeiten, genehmigt werden. Die Einhaltung der GCP-Richtlinien wird durch Inspektionen der Bundesoberbehörden in Zusammenarbeit mit den Länderbehörden geprüft.

Mit der 14. Novelle des AMG vom 6.09.2005 wurden die strengen Kennzeichnungsvorschriften des §9 AMG für Arzneimittel, die klinisch geprüft werden sollen, korrigiert, so dass eindeutig geregelt ist, dass die Finanzierung der routinemäßigen stationären Versorgung auch bei der klinischen Prüfung mit Arzneimitteln durch die Kostenträger zu erfolgen hat.

Für die Pädiatrie bedeutet die neue Regelung einen deutlich höheren Aufwand, v.a. auch bei den Therapieoptimierungsstudien (z.B. in der Onkologie, in der Nephrologie). Aber die europäischen Behörden wollen mit aller Macht gerade auch die Qualität der Studien mit Kindern verbessern und den hohen Anteil nicht behördlich geprüfter und zugelassener Pharmaka (Off-Label-Anwendung) bei Kindern und Jugendlichen vermindern. Zudem ist es ein erklärtes Ziel, alterskonforme Darreichungsformen von Medikamenten für Kinder bereitzustellen.

Dies bedeutet für sich alleine genommen schon eine erhebliche Verbesserung der Sicherheit in der Arzneimitteltherapie von Kindern. Auch wenn – aufgrund der höheren Anforderungen des AMG – klinische Studien mit Kindern wegen der umfangreichen Planung, der behördlichen Auflagen und der umfangreichen Dokumentationen aufwändiger geworden sind und die Anzahl der Studien wenigstens vorübergehend abgenommen hat, so überwiegt doch die bessere Qualität bei der Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern.

Seit dem Jahre 2002 gilt: Better Medicines for Children

Die angestrebte gravierende Änderung bei der Zulassung von Medikamenten wurde durch die Willenserklärung der Europäischen Union in der Veröffentlichung des Manuskripts „Better Medicine for Children“ (2002) angekündigt. Folgende Ziele wurden formuliert:

• Anhebung der Forschungsqualität bei der Entwicklung von Kinderarzneimitteln,
• Steigerung des Anteils an zugelassenen Arzneimitteln bei der Behandlung von Kindern,
• Verbesserung der Kenntnisse über die Arzneimitteltherapie bei Kindern,
• Vermeidung unnötiger Studien mit Kindern.

Nach der zweiten Lesung am 1.06. 2006 wurde die “Regulation on medicinal products for paediatric use“ im EU-Parlament beschlossen und am 27.12.2006 verkündet (1901/2006/EC) (Amtsblatt der Europäischen Union, 2006). Europäische Regulations sind Verordnungen der EU, die nach Beschluss im EU-Parlament rechtsverbindlich in die Landessprachen übersetzt werden und 30 Tage nach der Verkündigung rechtlich gültig sind. Mit Datum vom 26.01.2007 gilt nun die Kinderarzneimittelverordnung. Diese umfasst das pädiatrische Krankengut, also Kinder und Jugendliche von Geburt an bis zum Alter von 17 Jahren.

Die Kinderarzneimittelverordnung wird nach Einrichtung der im Gesetz geforderten Institutionen (Pädiatrieauschuss) durch die Europäische Zulassungsbehörde (European Medicines Agency, EMEA) umgesetzt. Damit ist das erklärte Ziel der EUVerordnung zunächst erreicht. Jedoch wird sich der Erfolg erst dann einstellen, wenn die ersten Studien mit Kindern und Jugendlichen erfolgreich abgeschlossen sind.

Folgende Neuerungen ergeben sich aus der EU-Kinderarzneimittelverordnung:

• Bei allen Neuzulassungen, aber auch bei der Erweiterung von Indikationen für Medikamente muss der Pharmazeutische Unternehmer dem noch einzurichtenden Pädiatrieausschuss der EMEA einen detaillierten Entwicklungsplan, genannt Paediatric Investigation Plan (PIP) vorlegen;
• In diesem pädiatrischen Prüfplan muss nicht nur beschrieben sein, inwieweit das Pharmakon, dessen Zulassung beantragt ist, für Kinder von potentiellem Nutzen ist, sondern auch aufgeführt sein, mit welchem Zeitplan die entsprechenden Zulassungsstudien vorgenommen werden;
• Der Pädiatrieausschuss wird dann verbindlich festlegen, ob das Medikament entweder parallel zur Prüfung an Erwachsenen auch für Kinder getestet wird, für Kinder erst nach Vorliegen der Daten bei Erwachsenen geprüft wird (Zurückstellung, Aufschub) oder ob es keine Indikation bei Kindern haben wird (Freistellung);
• Als „Belohnung“ für die Durchführung von Studien, die in der Regel zur Zulassung und zu altersangepassten Darreichungsformen führen, wird den pharmazeutischen Unternehmern eine Verlängerung des Patentschutzes für 6 Monate zugebilligt.

Im Hinblick auf die Anwendung von Medikamenten, bei denen der Patentschutz abgelaufen ist, gibt es ein neues Zulassungsverfahren, die Paediatric Use Marketing Authorization (PUMA). Bezogen auf diese bereits zugelassenen Arzneimittel ohne Patentschutz wird dem Pharmaunternehmer nach erfolgreicher Zulassung für die Pädiatrie eine zehnjährige Exklusivität für die Daten aus dem Zulassungsverfahren zugestanden (Gassner, 2004). Zudem bleibt der bereits eingeführte Handelsname erhalten, und der pharmazeutische Unternehmer darf auf bereits hinterlegte Zulassungsdaten zurückgreifen.

Die Marktexklusivität für Arzneimittel, die bei seltenen Leiden indiziert sind (orphan drugs), soll von zehn auf zwölf Jahre verlängert werden, wenn deren Anwendung im Zulassungsdossier auch bei Kindern und Jugendlichen vorgesehen ist. Die Prüfung von patentfreien Kinderarzneimitteln soll durch das 7. Forschungsrahmenprogramm der EU gefördert werden.

Damit könnte mit dem angedachten Förderprogramm Medicines Investigation for the Children (MICE) begonnen werden. Ärzte, die Kinder und Jugendliche behandeln, müssen sich mit den anstehenden gravierenden Änderungen bei der Verordnung von Arzneimitteln beschäftigen, da uns lieb gewordene Pharmaka, die wir unter nicht-zugelassener Indikation anwenden, demnächst möglicherweise nicht mehr zur Verfügung stehen, dafür aber zugelassene Pharmaka, die in einem anderen europäischen Land rasch geprüft und dann umgehend zugelassen wurden.

Hinweise:

Amtsblatt der Europäischen Union 2006; 27.12.2006, L378/1-19; Better Medicines for Children

Literatur:

1. Bücheler R, Meisner C, Kalchthaler B, Mohr H, Schröder H, Mörike K, Schwoerer P, Schwab M, Gleiter CH: Off-Label-Verschrei-bung von Arzneimitteln in der ambulanten Versorgung von Kindern und Jugendlichen. Dtsch Med Wschr 2002; 127:2551-2557;
2. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, Mohn A, Arnell H, Rane A, Knoeppel C, Seyberth H, Pandolfini C, Raffaelli MP, Rocchi F, Bonati M, Jong G, de Hoog M, van den Anker J: Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigation in Children. Brit Med J 2000; 320:79-82;
3. Conroy S, McIntyre J, Choonara I: Unlicensed and off label drug use in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80:F142-F144;
4. Gassner UM: PUMA ante portas – Kinderarzneimittel vor der Regulierung. PharmaR 2004; 12:436-446;
5. 5. Horen B, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M: Adverse drug reactions and off-label drug use in paediatric outpatients. Br J Clin Pharmacol 2002; 54:665-670;
6. Neubert A, Dormann H, Weiss J, Egger T, Criegee-Rieck M, Rascher W et al: The impact of unlicensed and off-label drug use on adverse drug reactions in paediatric patients. Drug Saf 2004; 27:1059-1067;
7. O’Donnell CP, Stone RJ, Morley CJ: Unlicensed and off-label drug use in an Australian neonatal intensive care unit. Pediatrics 2002; 110:e52,1-4;
8. Pandolfini C, Bonati M: A literature review on off-label drug use in children. Eur J Pediatr 2005; 164:552-558;
9. Rascher W, Mentzer D, Seyberth HW: Änderung der Arzneimittelgesetzgebung in Europa – Was hat sich geändert, was wird sich ändern? Mschr Kinderheilkd 2006; 154:822-824;
10. Turner S, Nunn AJ, Fielding K, Choonara I: Adverse drug reactions to unlicensed and offlabel drugs on paediatric wards: a prospective study. Acta Paediatr 1999; 88:965-968;
11. Ufer M, Kimland E, Bergman U: Adverse drug reactions and off-label prescribing for paediatric outpatients: a one-year survey of spontaneous reports in Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13:147-152.

Verfasser:

Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Rascher
Kinder- und Jugendklinik
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