Das Timing von Adrenarche und Pubarche ist abhängig von der ovariellen Integrität*

Gerhard Binder, David D. Martin, Roland Schweizer, C. Philipp Schwarze, Martin Elmlinger und Michael B. Ranke

 Adrenarche

Die Adrenarche bezeichnet den Beginn der Nebennierenreifung beim Kind, die beim Mädchen durch einen Anstieg der adrenalen 17-Ketosteroid-Produktion ab etwa dem neunten Lebensjahr gekennzeichnet ist (1). Im Blut steigen zu diesem Zeitpunkt das Prohormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und seine sulfatierte Form (DHEAS) messbar an (2). 6-12 Monate später beobachten wir die Pubarche – den Beginn der Sekundärbehaarung – als Folge der Umwandlung von DHEA in das männliche Sexualhormon Testosteron.

Wie diese hormonelle Veränderung in den Nebennieren gesteuert wird, ist unklar. Ohne ACTH findet sie jedenfalls nicht statt (3,4).

Gonadarche

Normalerweise beginnt die Gonadarche der Ovarien ungefähr ein Jahr nach der Adrenarche. Da bei Störungen der Ovarien oder der Nebennieren eine partielle oder komplette Dissoziation von Adrenarche und Gonadarche beobachtet wurde (1, 2, 5-11), ging man bisher davon aus, daß beide Vorgänge voneinander unabhängig erfolgen.

Als erste beobachteten und beschrieben F. Albright et al. bei Mädchen mit Ullrich-Turner- Syndrom, daß die Adrenarche ohne Reifung der Eierstöcke (Pubertät) stattfinden kann (1). Über die Höhe der DHEA(S)-Spiegel beim Ullrich-Turner Syndrom lagen hingegen bisher widersprüchliche Angaben vor; die einen Untersucher fanden erhöhte, andere Untersucher erniedrigte Werte (5, 7, 8, 12,13).

In der vorliegenden Studie wurden die Veränderungen beim Ullrich-Turner-Syndrom an einem großen Kollektiv noch einmal systematisch erfasst.

Studie

Wir bestimmten die DHEAS-Serumspiegel (n = 867) longitudinal bei 111 Mädchen mit Ullrich- Turner-Syndrom in den Jahren zwischen 1990 und 2002. Bei 30 dieser Mädchen stellte sich die Pubertät spontan ein (spontane Thelarche vor dem 13. Lebensjahr), d.h. ihre FSH-Serumspiegel verblieben bei Werten unter 40 IU/L. Wir nahmen dies als klinisches und hormonelles Indiz einer vorhandenen ovariellen Restfunktion.

Bei 51 weiteren Mädchen trat die Thelarche nicht spontan vor dem 13. Geburtstag auf, und die FSH-Serumspiegel überstiegen 40 IU/L im Alter von 12-14 Jahren. Diese Konstellation definierten wir als primäres vollständiges ovarielles Versagen (POV).

Die übrigen Mädchen konnten aufgrund ihres jungen Alters bzw. aufgrund Nichterfüllung eines der Einschlusskriterien in keine der beiden Gruppen aufgenommen werden (n = 30).

Die DHEAS-, FSH- und LH-Serumspiegel wurden mit Hilfe eines Chemolumineszenz-Assays (Immulite, DPC Biermann GmbH, Germany) gemessen und mit den Referenzwerten von 322 gesunden Mädchen (Alter: 3-19 Jahre) verglichen (14).

Im Alter zwischen 5 und 17 Jahren hatten die Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom signifikant höhere DHEAS-Spiegel als gesunde Kontrollen (p < 0,01). Auch hatten die Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom und POV signifikant höhere DHEAS-Spiegel im Vergleich zu Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom und nachweislich vorhandener Restfunktion ihrer Ovarien (p < 0,01 in der Altersgrupppe 7-15 Jahre). Diese Diskrepanz in der Gruppe der Ullrich-Turner-Syndrom-Mädchen war durch eine prämature Adrenarche bei den Mädchen mit POV bedingt, bei denen der Anstieg der DHEAS-Serumspiegel (>1,1µmol/L) schon im mittleren Alter von 8,7 Jahren [80%-Konfidenz- Intervall: 7,4-9,7] erfolgte (Abb. 1). Dieser DHEAS-Anstieg passierte bei den Mädchen mit ovarieller Restfunktion erst 1,8 Jahre später und in der gesunden Kontrollgruppe erst 2,3 Jahre später (p = 0,005). Überraschenderweise hatten die Mädchen mit prämaturer Adrenarche eine im Vergleich mit den beiden anderen Gruppen deutlich verzögerte Pubarche, die im mittleren Alter von 13,1 Jahren (10,9-14,8) begann, also im Mittel mehr als 4 Jahre nach der Adrenarche.

Das Pubarche-Alter der Mädchen mit spontaner Pubertät lag bei 11,9 Jahren (10,5-13,3). Gesunde Mädchen haben ihre Pubarche hingegen im mittleren Alter von 11,6 Jahre (10,6-12,5) (15).

Zum Zeitpunkt der Pubarche selbst waren die DHEAS-Serumspiegel bei Mädchen mit POV im Mittel 1,75mal höher als bei Mädchen mit Restfunktion ihrer Ovarien (p < 0,001). Interessanterweise fanden sich schon in der Altersgruppe der 6 bis 8-jährigen Mädchen mit POV in der Mehrheit pathologisch erhöhte DHEAS-Spiegel (>1,1µmol/L), wohingegen die FSH-Spiegel nur bei einer Minderheit erhöht waren (> 10 IU/ml) (Abb. 2).

Diskussion

In der Vergangenheit wurden die Begriffe Adrenarche und Pubarche häufig synonym gebraucht (2, 8, 16,17). Allerdings beobachten wir bei Mädchen mit Pubertas praecox idiopathica nicht selten eine frühe Pubarche, lange vor der Adrenarche (7, 9). Das Gegenteil wurde für Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom berichtet (7,8).

Diese bisher größte longitudinale Untersuchung an 111 Mädchen mit Ullrich- Turner-Syndrom zur Beziehung von Adrenarche, Pubarche und ovarieller Funktion hat klar aufgezeigt, daß Mädchen mit POV eine dramatische zeitliche Dissoziation der „adrenalen Pubertät“ mit prämaturer Adrenarche (DHEAS-Anstieg) zeigen, aber eine sehr späte Pubarche haben.

Diese Dissoziation fand sich nicht bei den Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom, die spontan pubertierten, also noch eine Restfunktion ihrer Ovarien hatten.

Hieraus ergeben sich zwei Fragen:

• Warum verzögert sich bei Mädchen mit POV die Pubarche, obwohl doch gerade diese Mädchen relativ früh hohe DHEA(S)-Spiegel im Blut zeigen?
• Warum beginnt die Adrenarche verfrüht?

Zu 1: Die Sekundärbehaarung wird initialisiert durch die Aktivierung von Testosteron-Rezeptoren, deren Hauptliganden Testosteron und Dihydrotestosteron sind (18). Ein peripherer DHEARezeptor hingegen existiert nicht (19). Daher muß das Adrenarche-Hormon DHEAS über mehrere enzymatische Schritte erst zu Testosteron umgewandelt werden, damit Sekundärhaare wachsen. Diese Umwandlung geschieht im peripheren Gewebe, so z.B. in der Haut, im Fettgewebe und in der Muskulatur (20), aber auch in den Ovarien (21).

Unsere Daten weisen daraufhin, daß die Ovarien eine Hauptrolle bei der Umwandlung von DHEA(S) zu Testosteron spielen. Denn wenn die ovarielle Funktion beim Ullrich-Turner-Syndrom komplett fehlte (POV-Gruppe), waren sehr viel höhere, d.h. 1,75mal höhere DHEAS-Spiegel zur Initialisierung der Pubarche notwendig. Vermutlichüberschreitet somit die periphere Konversion von DHEAS zu Testosteron den physiologischen Schwellenwert für die Pubarche-Aktivierung erst bei deutlich höheren DHEAS-Spiegeln.

Zu 2: Der Initiator der Adrenarche, die morphologisch durch Wachstum und Differenzierung der Zona reticularis der NNR und funktionell durch eine hohe 17, 20-Lyase-Aktivität bei niedriger 3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität charakterisiert ist (2), ist nach wie vor unbekannt: Bei den älteren Ullrich-Turner-Mädchen in unserer Studie korrelierten die erhöhten FSH- und LH-Serumspiegel sehr gut mit den DHEAS-Spiegeln. Zahlreiche In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen machen allerdings die Bedeutung der Gonadotropine als wesentliche Promotoren der Adrenarche mehr als unwahrscheinlich (5,9,22,25). So sahen auch wir bei mehreren Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom die Adrenarche in Abwesenheit erhöhter Gonadotropine.

Wir postulieren daher einen ovariellen Faktor, der eine direkte oder indirekte suppressive Wirkung auf den DHEASSerumspiegel hat. Möglicherweise sorgen die Ovarien, die DHEA zu Testosteron umwandeln können, für einen negativen Feedback zur Zona reticularis der NNR, deren Reifungsprozeß ein Kontinuum und nicht ein abrupter Vorgang ist. Das heißt: Bei Fehlen der Ovarfunktion können periphere Gewebe – Fettgewebe, Muskeln, Haut – erst bei höheren DHEAS-Spiegeln diese regulative Rolle wie auch die Bereitstellung von Testosteron für die Pubarche übernehmen.

Für die kinderärztliche Praxis ist wichtig, daß DHEAS im Vergleich zum FSH der bessere prediktive Marker für das vollständige ovarielle Versagen bei Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom ist.

Die Studie zeigt, daß entgegen dem alten Dogma eine Abhängigkeit zwischen beiden Entwicklungsvorgängen, d.h. der Adrenarche und der Gonadarche besteht: Die normale Regulation der Adrenarche und das Timing der Pubarche setzen ein funktionierendes Ovar voraus.

Literatur:

1. Albright F, Smith P, Fraser R 1942 A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair. Am J Med Sci 204:625-648;
2. Biro FM, Lucky AW, Simbartl LA, Barton BA, Daniels SR, Striegel-Moore R, Kronsberg SS, Morisson JA 2003 Pubertal Maturation in Girls and the Relationship to Anthropometric Changes: Pathways through Puberty. J Pediatr 142:643-646;
3. Bonser J, Walker J, Purohit A, Reed MJ, Potter BV, Willis DS, Franks S, Mason HD 2000 Human granulosa cells are a site of sulphatase activity and are able to utilize dehydroepiandrosterone sulphate as a precursor for oestradiol production. J Endocrinol 167(3):465-471;
4. Buckler JM. 1990 Longitudinal Study of Adolescent Growth. Springer-Verlag London Limited, London;
5. Cohen HN, Hay ID, Beastall GH, Thomson JA 1982 Failure of adrenal androgen to induce puberty in familial cytomegalic adrenocortical hypoplasia. Lancet 2(8313):1471-1472;
6. Copeland KC, Paunier L, Sizonenko PC 1977 The secretion of adrenal androgens and growth patterns of patients with hypogonadotropic hypogonadism and idiopathic delayed puberty. J Pediatr 91(6):985-990;
7. Counts DR, Pescovitz OH, Barnes KM, Hench KD, Chrousos GP, Sherins RJ, Comite F, Loriaux DL, Cutler GB, Jr. 1987 Dissociation of adrenarche and gonadarche in precocious puberty and in isolated hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 64(6):1174-1178;
8. Elmlinger MW, Kuhnel W, Ranke MB 2002 Reference ranges for serum concentrations of lutropin (LH), follitropin (FSH), estradiol (E2), prolactin, progesterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), cortisol and ferritin in neonates, children and young adults. Clin Chem Lab Med 40(11):1151- 1160;
9. Gupta D 1975 Changes in the gonadal and adrenal steroid patterns during puberty. Clin Endocrinol Metab 4(1):27-56;
10. Horton R 1992 Dihydrotestosterone is a peripheral paracrine hormone. J Androl 13(1):23-27;
11. Ibanez L, Dimartino N, Potau N, Saenger P 2000 Premature adrenarche-normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev 21(6):671- 696;
12. Labrie F, Luu T, Labrie C, Simard J 2001 DHEA and its transformation into androgens and estrogens in peripheral target tissues: intracrinology. Front Neuroendocrinol 22(3):185-212;
13. Lee PA, Kowarski A, Migeon CJ, Blizzard RM 1975 Lack of correlation between gonadotropin and adrenal androgen levels in agonadal children. J Clin Endocrinol Metab 40(4):664-669;
14. Liu D, Dillon JS 2002 Dehydroepiandrosterone activates endothelial cell nitric-oxide synthase by a specific plasma membrane receptor coupled to Galpha(i2,3). J Biol Chem 277(24):21379-21388;
15. Piltonen T, Koivunen R, Morin P, Ruokonen A, Huhtaniemi IT, Tapanainen JS 2002 Ovarian and adrenal steroid production: regulatory role of LH/HCG. Hum Reprod 17(3):620-624;
16. Ranke MB, Rosendahl W, Gupta D 1982 Responsiveness of cortisol and dehydroepiandrosterone to ACTH in children. Horm Res 16(1):32-41;
17. Sklar CA, Kaplan SL, Grumbach MM 1980 Evidence for dissociation between adrenarche and gonadarche: studies in patients with idiopathic precocious puberty, gonadal dysgenesis, isolated gonadotropin deficiency, and constitutionally delayed growth and adolescence. J Clin Endocrinol Metab 51(3):548-556;
18. Sperling MA. Pediatric Endocrinolgy. Second edition. Saunders Philadelphia, 2000;
19. Teller WM, Homoki J, Wudy S, Schlickenrieder JH 1986 Adrenarche is dissociated from gonadarche-studies in patients with Turner’s syndrome. Acta Endocrinol Suppl (Copenh) 279:232-240;
20. Weber A, Clark AJ, Perry LA, Honour JW, Savage MO 1997 Diminished adrenal androgen secretion in familial glucocorticoid deficiency implicates a significant role for ACTH in the induction of adrenarche. Clin Endocrinol (Oxf) 46(4):431-437;
21. Wierman ME, Beardsworth DE, Crawford JD, Crigler JF, Jr., Mansfield MJ, Bode HH, Boepple PA, Kushner DC, Crowley WF, Jr. 1986 Adrenarche and skeletal maturation during luteinizing hormone releasing hormone analogue suppression of gonadarche. J Clin Invest 77(1):121-126;
22. Young J, Couzinet B, Nahoul K, Brailly S, Chanson P, Baulieu EE, Schaison G 1997 Panhypopituitarism as a model to study the metabolism of dehydroepiandrosterone (DHEA) in humans. J Clin Endocrinol Metab 82(8):2578-2585.

Korrespondenzadresse:

PD Dr. med. Gerhard Binder
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie
Hoppe-Seyler-Straße 1
72076 Tuebingen
Tel: 07071- 2987137,
Fax: 07071 294157
E-Mail: gerhard.binder@noSpam.med.uni-tuebingen.de

*Kurztitel: Adrenarche und Pubarche beim Turner Syndrom.
– Die Untersuchung wurde mit dem Judith-Esser-Mittag-Preis 2004 ausgezeichnet und im Jahre 2004 in englischer Sprache im Journal of Endocrinology and Metabolism (89; 1164-1168) veröffentlicht.